Благодарим ви, че посетихте nature.com. Версията на браузъра, която използвате, има ограничена поддръжка на CSS. За най-добро изживяване препоръчваме да използвате най-новата версия на браузъра (или да изключите режима на съвместимост в Internet Explorer). Освен това, за да се гарантира непрекъсната поддръжка, този сайт няма да включва стилове или JavaScript.
Това проучване представя високоефективен метод за синтез на бензоксазоли, използващ катехол, алдехид и амониев ацетат като изходна суровина чрез реакция на свързване в етанол с ZrCl4 като катализатор. Серия бензоксазоли (59 вида) бяха успешно синтезирани по този метод с добиви до 97%. Други предимства на този подход включват широкомащабен синтез и използването на кислород като окислител. Меките реакционни условия позволяват последваща функционализация, което улеснява синтеза на различни производни с биологично значими структури, като β-лактами и хинолинови хетероцикли.
Разработването на нови методи за органичен синтез, които могат да преодолеят ограниченията при получаването на високоценни съединения и да увеличат тяхното разнообразие (за да открият нови потенциални области на приложение), привлече голямо внимание както в академичните среди, така и в индустрията1,2. В допълнение към високата ефективност на тези методи, екологичността на разработваните подходи също ще бъде значително предимство3,4.
Бензоксазолите са клас хетероциклични съединения, които са привлекли голямо внимание поради богатата си биологична активност. Съобщава се, че такива съединения притежават антимикробна, невропротективна, противоракова, антивирусна, антибактериална, противогъбична и противовъзпалителна активност5,6,7,8,9,10,11. Те ​​също така се използват широко в различни индустриални области, включително фармацевтика, сензорика, агрохимия, лиганди (за катализа на преходни метали) и материалознание12,13,14,15,16,17. Поради своите уникални химични свойства и гъвкавост, бензоксазолите са се превърнали във важни градивни елементи за синтеза на много сложни органични молекули18,19,20. Интересно е, че някои бензоксазоли са важни природни продукти и фармакологично значими молекули, като накиджинол21, боксомицин А22, калцимицин23, тафамидис24, каботамицин25 и неосалвианен (Фигура 1А)26.
(A) Примери за природни продукти и биоактивни съединения на основата на бензоксазол. (B) Някои природни източници на катехоли.
Катехолите се използват широко в много области като фармацевтика, козметика и материалознание27,28,29,30,31. Доказано е също, че катехолите притежават антиоксидантни и противовъзпалителни свойства, което ги прави потенциални кандидати за терапевтични средства32,33. Това свойство е довело до използването им в разработването на козметика против стареене и продукти за грижа за кожата34,35,36. Освен това, катехолите са доказали своята ефективност като прекурсори за органичен синтез (Фигура 1B)37,38. Някои от тези катехоли са широко разпространени в природата. Следователно, използването им като суровина или изходен материал за органичен синтез може да въплъти принципа на зелената химия за „използване на възобновяеми ресурси“. Разработени са няколко различни начина за получаване на функционализирани бензоксазолови съединения7,39. Окислителната функционализация на C(арил)-OH връзката на катехолите е един от най-интересните и нови подходи за синтез на бензоксазоли. Примери за този подход в синтеза на бензоксазоли са реакциите на катехоли с амини40,41,42,43,44, с алдехиди45,46,47, с алкохоли (или етери)48, както и с кетони, алкени и алкини (Фигура 2А)49. В това проучване за синтеза на бензоксазоли е използвана многокомпонентна реакция (MCR) между катехол, алдехид и амониев ацетат (Фигура 2B). Реакцията е проведена с помощта на каталитично количество ZrCl4 в етанолов разтворител. Обърнете внимание, че ZrCl4 може да се разглежда като зелен катализатор на Люисова киселина, той е по-малко токсично съединение [LD50 (ZrCl4, перорално за плъхове) = 1688 mg kg−1] и не се счита за силно токсично50. Циркониевите катализатори също са успешно използвани като катализатори за синтеза на различни органични съединения. Тяхната ниска цена и висока стабилност към вода и кислород ги правят обещаващи катализатори в органичния синтез51.
За да намерим подходящи реакционни условия, избрахме 3,5-ди-трет-бутилбензен-1,2-диол 1a, 4-метоксибензалдехид 2a и амониева сол 3 като моделни реакции и проведохме реакциите в присъствието на различни киселини на Луис (LA), различни разтворители и температури, за да синтезираме бензоксазол 4a (Таблица 1). Не се наблюдава продукт при липса на катализатор (Таблица 1, запис 1). Впоследствие бяха тествани 5 mol% различни киселини на Луис, като ZrOCl2.8H2O, Zr(NO3)4, Zr(SO4)2, ZrCl4, ZnCl2, TiO2 и MoO3, като катализатори в EtOH разтворител и ZrCl4 се оказа най-добрият (Таблица 1, записи 2–8). За да се подобри ефективността, бяха тествани различни разтворители, включително диоксан, ацетонитрил, етилацетат, дихлороетан (DCE), тетрахидрофуран (THF), диметилформамид (DMF) и диметилсулфоксид (DMSO). Добивът на всички тествани разтворители беше по-нисък от този на етанола (Таблица 1, записи 9–15). Използването на други източници на азот (като NH4Cl, NH4CN и (NH4)2SO4) вместо амониев ацетат не подобри добива на реакцията (Таблица 1, записи 16–18). По-нататъшни проучвания показаха, че температури под и над 60 °C не повишават добива на реакцията (Таблица 1, записи 19 и 20). Когато зареждането на катализатора беше променено на 2 и 10 mol %, добивите бяха съответно 78% и 92% (Таблица 1, записи 21 и 22). Добивът намаля, когато реакцията се проведе в азотна атмосфера, което показва, че атмосферният кислород може да играе ключова роля в реакцията (Таблица 1, запис 23). Увеличаването на количеството амониев ацетат не подобри резултатите от реакцията и дори намали добива (Таблица 1, записи 24 и 25). Освен това, не се наблюдава подобрение в добива на реакцията с увеличаване на количеството катехол (Таблица 1, запис 26).
След определяне на оптималните реакционни условия, бяха проучени гъвкавостта и приложимостта на реакцията (Фигура 3). Тъй като алкините и алкените имат важни функционални групи в органичния синтез и лесно се поддават на по-нататъшна дериватизация, няколко бензоксазолови производни бяха синтезирани с алкени и алкини (4b–4d, 4f–4g). Използвайки 1-(проп-2-ин-1-ил)-1H-индол-3-карбалдехид като алдехиден субстрат (4e), добивът достигна 90%. Освен това, алкил хало-заместени бензоксазоли бяха синтезирани с високи добиви, които могат да бъдат използвани за лигиране с други молекули и по-нататъшна дериватизация (4h–4i) 52. 4-((4-флуоробензил)окси)бензалдехид и 4-(бензилокси)бензалдехид дадоха съответните бензоксазоли 4j и 4k с високи добиви, съответно. Използвайки този метод, ние успешно синтезирахме бензоксазолови производни (4l и 4m), съдържащи хинолонови групи53,54,55. Бензоксазол 4n, съдържащ две алкинови групи, беше синтезиран с добив 84% от 2,4-заместени бензалдехиди. Бициклично съединение 4o, съдържащо индолов хетероцикъл, беше успешно синтезирано при оптимизирани условия. Съединение 4p беше синтезирано с помощта на алдехиден субстрат, свързан с бензонитрилна група, който е полезен субстрат за получаването на (4q-4r) супрамолекули56. За да се подчертае приложимостта на този метод, беше демонстрирано получаването на бензоксазолови молекули, съдържащи β-лактамни групи (4q–4r), при оптимизирани условия чрез реакцията на алдехид-функционализирани β-лактами, катехол и амониев ацетат. Тези експерименти показват, че новоразработеният синтетичен подход може да се използва за функционализация на сложни молекули в късен етап.
За да демонстрираме допълнително гъвкавостта и толерантността на този метод към функционални групи, изследвахме различни ароматни алдехиди, включително електронодонорни групи, електроноакцепторни групи, хетероциклични съединения и полициклични ароматни въглеводороди (Фигура 4, 4s–4aag). Например, бензалдехидът беше превърнат в желания продукт (4s) с 92% изолиран добив. Ароматните алдехиди с електронодонорни групи (включително -Me, изопропил, трет-бутил, хидроксил и пара-SMe) бяха успешно превърнати в съответните продукти с отлични добиви (4t–4x). Стерично затруднените алдехидни субстрати могат да генерират бензоксазолови продукти (4y–4aa, 4al) с добри до отлични добиви. Използването на мета-заместени бензалдехиди (4ab, 4ai, 4am) позволи получаването на бензоксазолови продукти с високи добиви. Халогенирани алдехиди като (-F, -CF3, -Cl и Br) дават съответните бензоксазоли (4af, 4ag и 4ai-4an) със задоволителни добиви. Алдехиди с електроноотнемащи групи (напр. -CN и NO2) също реагират добре и дават желаните продукти (4ah и 4ao) с високи добиви.
Реакционна серия, използвана за синтеза на алдехиди a и b. a Реакционни условия: 1 (1.0 mmol), 2 (1.0 mmol), 3 (1.0 mmol) и ZrCl4 (5 mol%) реагират в EtOH (3 mL) при 60 °C в продължение на 6 часа. b Добивът съответства на изолирания продукт.
Полициклични ароматни алдехиди като 1-нафтален алдехид, антрацен-9-карбоксалдехид и фенантрен-9-карбоксалдехид могат да генерират желаните продукти 4ap-4ar с високи добиви. Различни хетероциклични ароматни алдехиди, включително пирол, индол, пиридин, фуран и тиофен, понасят добре реакционните условия и могат да генерират съответните продукти (4as-4az) с високи добиви. Бензоксазол 4aag е получен с добив 52%, използвайки съответния алифатен алдехид.
Реакционна област с използване на търговски алдехиди a, b. a Реакционни условия: 1 (1.0 mmol), 2 (1.0 mmol), 3 (1.0 mmol) и ZrCl4 (5 mol %) реагират в EtOH (5 mL) при 60 °C в продължение на 4 часа. b Добивът съответства на изолирания продукт. c Реакцията е проведена при 80 °C в продължение на 6 часа; d Реакцията е проведена при 100 °C в продължение на 24 часа.
За да илюстрираме допълнително гъвкавостта и приложимостта на този метод, тествахме и различни заместени катехоли. Монозаместени катехоли като 4-трет-бутилбензен-1,2-диол и 3-метоксибензен-1,2-диол реагираха добре с този протокол, давайки бензоксазоли 4aaa–4aac с добиви съответно 89%, 86% и 57%. Някои полизаместени бензоксазоли също бяха успешно синтезирани, използвайки съответните полизаместени катехоли (4aad–4aaf). Не бяха получени продукти, когато бяха използвани електронодефицитни заместени катехоли като 4-нитробензен-1,2-диол и 3,4,5,6-тетрабромобензен-1,2-диол (4aah–4aai).
Синтезът на бензоксазол в грамови количества беше успешно осъществен при оптимизирани условия и съединение 4f беше синтезирано с 85% изолиран добив (Фигура 5).
Грам-мащабен синтез на бензоксазол 4f. Реакционни условия: 1a (5.0 mmol), 2f (5.0 mmol), 3 (5.0 mmol) и ZrCl4 (5 mol%) реагират в EtOH (25 mL) при 60°C в продължение на 4 часа.
Въз основа на литературни данни е предложен разумен реакционен механизъм за синтеза на бензоксазоли от катехол, алдехид и амониев ацетат в присъствието на катализатор ZrCl4 (Фигура 6). Катехолът може да хелатира цирконий чрез координиране на две хидроксилни групи, за да образува първото ядро ​​на каталитичния цикъл (I)51. В този случай, семихиноновата част (II) може да се образува чрез енол-кето тавтомеризация в комплекс I58. Карбонилната група, образувана в междинния продукт (II), очевидно реагира с амониев ацетат, за да образува междинния имин (III) 47. Друга възможност е иминът (III^), образуван от реакцията на алдехида с амониев ацетат, да реагира с карбонилната група, за да образува междинния имин-фенол (IV) 59,60. Впоследствие, междинният продукт (V) може да претърпи вътремолекулна циклизация40. Накрая, междинният продукт V се окислява с атмосферен кислород, което води до желания продукт 4 и освобождаване на циркониевия комплекс, за да започне следващия цикъл61,62.
Всички реактиви и разтворители са закупени от търговски източници. Всички известни продукти са идентифицирани чрез сравнение със спектрални данни и точки на топене на тестваните проби. 1H NMR (400 MHz) и 13C NMR (100 MHz) спектри са записани на инструмент Brucker Avance DRX. Точките на топене са определени на апарат Büchi B-545 в отворена капилярна тръба. Всички реакции са наблюдавани чрез тънкослойна хроматография (TLC), използвайки силикагелни плаки (Silica gel 60 F254, Merck Chemical Company). Елементният анализ е извършен на PerkinElmer 240-B Microanalyzer.
Разтвор на катехол (1.0 mmol), алдехид (1.0 mmol), амониев ацетат (1.0 mmol) и ZrCl4 (5 mol %) в етанол (3.0 mL) се разбърква последователно в отворена епруветка в маслена баня при 60°C под въздух за необходимото време. Напредъкът на реакцията се наблюдава чрез тънкослойна хроматография (TLC). След завършване на реакцията, получената смес се охлажда до стайна температура и етанолът се отстранява под намалено налягане. Реакционната смес се разрежда с EtOAc (3 x 5 mL). След това, комбинираните органични слоеве се сушат над безводен Na2SO4 и се концентрират под вакуум. Накрая, суровата смес се пречиства чрез колонна хроматография, използвайки петролев етер/EtOAc като елуент, за да се получи чист бензоксазол 4.
В обобщение, ние разработихме нов, мек и екологичен протокол за синтез на бензоксазоли чрез последователно образуване на CN и CO връзки в присъствието на циркониев катализатор. При оптимизираните реакционни условия бяха синтезирани 59 различни бензоксазола. Реакционните условия са съвместими с различни функционални групи и няколко биоактивни ядра бяха успешно синтезирани, което показва високия им потенциал за последваща функционализация. Следователно, ние разработихме ефикасна, проста и практична стратегия за мащабно производство на различни бензоксазолови производни от естествени катехоли при екологични условия, използвайки нискобюджетни катализатори.
Всички данни, получени или анализирани по време на това проучване, са включени в тази публикувана статия и нейните файлове с допълнителна информация.
Николау, Канзас Сити. Органичен синтез: изкуството и науката за копиране на биологични молекули, открити в природата, и създаване на подобни молекули в лабораторията. Proc. R Soc. A. 470, 2013069 (2014).
Анаников В. П. и др. Разработване на нови методи за съвременен селективен органичен синтез: получаване на функционализирани молекули с атомна прецизност. Russ Chem. Ed. 83, 885 (2014).
Ганеш, К.Н. и др. Зелена химия: Основа за устойчиво бъдеще. Organic, Process, Research and Development 25, 1455–1459 (2021).
Yue, Q. и др. Тенденции и възможности в органичния синтез: състояние на глобалните изследователски показатели и напредък в прецизността, ефективността и зелената химия. J. Org. Chem. 88, 4031–4035 (2023).
Лий, С. Дж. и Трост, Б. М. Грийн химичен синтез. PNAS. 105, 13197–13202 (2008).
Ертан-Болели, Т., Йълдъз, И. и Озген-Озгакар, С. Синтез, молекулярен докинг и антибактериална оценка на нови бензоксазолови производни. Honey. Chem. Res. 25, 553–567 (2016).
Sattar, R., Mukhtar, R., Atif, M., Hasnain, M. и Irfan, A. Синтетични трансформации и биоскрининг на бензоксазолови производни: преглед. Journal of Heterocyclic Chemistry 57, 2079–2107 (2020).
Йълдъз-Орен, И., Ялчин, И., Аки-Сенер, Е. и Укартюрк, Н. Синтез и структурно-активни връзки на нови антимикробно активни полизаместени бензоксазолови производни. European Journal of Medicinal Chemistry 39, 291–298 (2004).
Акбай, А., Орен, И., Темиз-Арпачи, О., Аки-Сенер, Е. и Ялчин, И. Синтез на някои 2,5,6-заместени бензоксазолови, бензимидазолови, бензотиазолови и оксазоло(4,5-b)пиридинови производни и тяхната инхибиторна активност срещу обратната транскриптаза на HIV-1. Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 53, 266–271 (2003).
Osmanieh, D. et al. Синтез на някои нови бензоксазолови производни и изследване на тяхната противоракова активност. European Journal of Medicinal Chemistry 210, 112979 (2021).
Rida, SM и др. Някои нови бензоксазолови производни са синтезирани като противоракови, анти-HIV-1 и антибактериални средства. European Journal of Medicinal Chemistry 40, 949–959 (2005).
Демер, К.С. и Бънч, Л. Приложение на бензоксазоли и оксазолопиридини в изследванията в медицинската химия. European Journal of Medicinal Chemistry 97, 778–785 (2015).
Падерни, Д. и др. Нов флуоресцентен макроцикличен хемосензор на базата на бензоксазолил за оптично откриване на Zn2+ и Cd2+. Chemical Sensors 10, 188 (2022).
Zou Yan et al. Напредък в изследването на бензотиазолови и бензоксазолови производни в разработването на пестициди. Int. J Mol. Sci. 24, 10807 (2023).
Wu, Y. et al. Два Cu(I) комплекса, конструирани с различни N-хетероциклични бензоксазолови лиганди: синтез, структура и флуоресцентни свойства. J. Mol. Struct. 1191, 95–100 (2019).
Walker, KL, Dornan, LM, Zare, RN, Weymouth, RM и Muldoon, MJ Механизъм на каталитичното окисление на стирен от водороден пероксид в присъствието на катионни паладиеви(II) комплекси. Journal of the American Chemical Society 139, 12495–12503 (2017).
Agag, T., Liu, J., Graf, R., Spiess, HW и Ishida, H. Бензоксазолови смоли: Нов клас термореактивни полимери, получени от интелигентни бензоксазинови смоли. Macromolecule, Rev. 45, 8991–8997 (2012).
Басак, С., Дута, С. и Майти, Д. Синтез на C2-функционализирани 1,3-бензоксазоли чрез C-H активиращ подход, катализиран от преходни метали. Chemistry – A European Journal 27, 10533–10557 (2021).
Сингх, С. и др. Последен напредък в разработването на фармакологично активни съединения, съдържащи бензоксазолови скелети. Asian Journal of Organic Chemistry 4, 1338–1361 (2015).
Уонг, Х.К. и Йънг, К.К. Патентен преглед на текущото състояние на разработка на бензоксазоловото лекарство. KhimMedKhim. 16, 3237–3262 (2021).
Ovenden, SPB и др. Сескитерпеноидни бензоксазоли и сескитерпеноидни хинони от морската гъба Dactylospongia elegans. J. Nat. Proc. 74, 65–68 (2011).
Кусуми, Т., Оой, Т., Вюлхли, М. Р. и Какисава, Х. Структури на новите антибиотици боксазомицини а, В и CJ Am. Chem. Soc. 110, 2954–2958 (1988).
Чейни, М.Л., ДеМарко, П.У., Джоунс, Н.Д. и Околовиц, Дж.Л. Структура на двувалентния катионен йонофор A23187. Journal of the American Chemical Society 96, 1932–1933 (1974).
Park, J., et al. Tafamidis: първи в класа си транстиретинов стабилизатор за лечение на транстиретинова амилоидна кардиомиопатия. Annals of Pharmacotherapy 54, 470–477 (2020).
Сивалингам, П., Хонг, К., Поте, Дж. и Прабакар, К. Streptomyces при екстремни условия на околната среда: Потенциален източник на нови антимикробни и противоракови лекарства? Международно списание по микробиология, 2019, 5283948 (2019).
Пал, С., Манджунат, Б., Горай, С. и Сасмал, С. Бензоксазолови алкалоиди: разпространение, химия и биология. Chemistry and Biology of Alkaloids 79, 71–137 (2018).
Шафик, З. и др. Бионично подводно свързване и отстраняване на лепило при поискване. Приложна химия 124, 4408–4411 (2012).
Lee, H., Dellatore, SM, Miller, VM и Messersmith, PB Вдъхновена от мидите повърхностна химия за многофункционални покрития. Science 318, 420–426 (2007).
Nasibipour, M., Safai, E., Wrzeszcz, G., и Wojtczak, A. Настройка на редокс потенциала и каталитичната активност на нов Cu(II) комплекс, използващ O-иминобензосемихинон като лиганд за съхранение на електрони. Nov. Russ. Chemistry, 44, 4426–4439 (2020).
Д'Акуила, П.С., Коллу, М., Джеса, Г.Л. и Сера, Г. Ролята на допамина в механизма на действие на антидепресантите. European Journal of Pharmacology 405, 365–373 (2000).